不同的產(chǎn)品，為什么有的“好做"，有的“很難做"？對(duì)于凍干工藝來說，關(guān)鍵溫度，幾乎是決定后續(xù)凍干工藝開發(fā)和優(yōu)化難度的最重要指標(biāo)。做工藝開發(fā)，如果不知道產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度。就好像航海沒有燈塔和航標(biāo)；比賽看不見球場(chǎng)邊界；隨性航行，隨時(shí)掉坑。

這篇文章，我們來梳理一下凍干過程中“關(guān)鍵溫度"這個(gè)概念。以使得后續(xù)工藝開發(fā)過程中，盡量用好“關(guān)鍵溫度"這個(gè)工具。

一、關(guān)鍵溫度概述

凍干產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度包含：共晶點(diǎn)溫度（Te)、塌陷溫度(Tc)、（濃縮溶液的）玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度（Tg')、干燥物質(zhì)的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg）。

了解凍干產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度，是凍干工藝開發(fā)的第一步。

產(chǎn)品處方不同，關(guān)鍵溫度即不同。通常，產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度越高，則凍干越容易，凍干周期越短。產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度越低，則凍干工藝越難摸索，所對(duì)應(yīng)的時(shí)間也會(huì)越長(zhǎng)。關(guān)鍵溫度低于-40℃的產(chǎn)品，則不太建議進(jìn)行凍干。

并不是處方確定了，才開始測(cè)定產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度，開始凍干工藝的設(shè)計(jì)。處方篩選階段，在考察輔料對(duì)于API穩(wěn)定性的保護(hù)作用的同時(shí)，就應(yīng)充分考慮其對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵溫度的影響。在穩(wěn)定性相似的前提下，處方關(guān)鍵溫度越高，越利于凍干工藝的開發(fā)。

二、Te、Tc、Tg'、Tg

01.  共晶點(diǎn)溫度（Te)

工藝設(shè)計(jì)：如果產(chǎn)品處方成分都為純晶體，則可以按照共晶點(diǎn)溫度來設(shè)計(jì)整個(gè)凍干工藝。

•  預(yù)凍階段：板層溫度低于Te

•  一次干燥階段：產(chǎn)品溫度（升華界面溫度）不高于Te

•  但如果產(chǎn)品處方中包含無定形物質(zhì)，則使用Tc及Tg’設(shè)計(jì)凍干工藝

測(cè)試設(shè)備：

•  凍干機(jī)上的配件：共晶點(diǎn)溫度探頭

•  凍干顯微鏡（觀察明確比較不容易）

•  DSC（初始融化溫度Intial melting temperature)

雖然“共晶點(diǎn)溫度"這個(gè)概念在中國(guó)“凍干界"最為人熟知。但實(shí)際可以用這個(gè)參數(shù)進(jìn)行科學(xué)凍干工藝開發(fā)的產(chǎn)品，少之又少。

02.  塌陷溫度（Tc）

塌陷溫度幾乎是專門針對(duì)凍干工藝開發(fā)而產(chǎn)生的一個(gè)概念。

由凍干顯微鏡設(shè)備進(jìn)行測(cè)試。樣品被放置在在一個(gè)可以控溫的冷熱臺(tái)上，同時(shí)提供一定的真空度。模擬凍干的預(yù)凍和一次干燥過程，找到產(chǎn)品在什么溫度下會(huì)產(chǎn)生塌陷，繼而確定塌陷溫度。

工藝設(shè)計(jì)：

一次干燥階段：產(chǎn)品溫度（升華界面溫度）不高于產(chǎn)品的塌陷溫度，否則會(huì)出現(xiàn)“外觀塌陷"或內(nèi)部的“微塌陷"。

測(cè)試設(shè)備：

凍干顯微鏡

測(cè)試圖：

03.  (濃縮溶液）玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度（Tg’）

玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，是無定形樣品從玻璃態(tài)（剛性）轉(zhuǎn)變到橡膠態(tài)（具有一定流動(dòng)性）的溫度。

工藝設(shè)計(jì)：

樣品處方中含有無定形成分，則通過測(cè)試產(chǎn)品的Tc（或者Tg'）來進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì)。

因?yàn)閾碛袃龈娠@微鏡設(shè)備的公司和實(shí)驗(yàn)室非常少，所以很多用戶會(huì)測(cè)試產(chǎn)品的Tg’代替用Tc，來設(shè)計(jì)整個(gè)凍干工藝。其實(shí)，兩個(gè)測(cè)試方法從條件設(shè)定到測(cè)試原理都不相同。有條件的用戶，推薦對(duì)樣品的兩個(gè)關(guān)鍵溫度（Tg’、Tc）都進(jìn)行測(cè)試。

不是所有的產(chǎn)品都能找到Tg’。

DSC設(shè)備所給出的圖形曲線中，除了可以得到Tg’的數(shù)據(jù)，還可以看產(chǎn)品是否有重結(jié)晶現(xiàn)象。如果有，則需要在預(yù)凍階段進(jìn)行一定的工藝變化。以消除后期一次干燥過程中或者產(chǎn)品的長(zhǎng)期存儲(chǔ)過程中，由于重結(jié)晶而導(dǎo)致的產(chǎn)品晶型及穩(wěn)定性的變化。

測(cè)試設(shè)備：

測(cè)試曲線：

04. （干燥樣品）玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度（Tg)

一次干燥完成后，產(chǎn)品中的自由水全部去除，進(jìn)入二次干燥。

二次干燥階段，產(chǎn)品溫度的一條紅線是：不能超過其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg。這時(shí)產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度和產(chǎn)品的含水量呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系，含水量越高，則玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度越低。如果此時(shí)產(chǎn)品溫度超過玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg，則產(chǎn)品也會(huì)出現(xiàn)塌陷現(xiàn)象。

我們實(shí)際工作中，很多凍干產(chǎn)品，凍干結(jié)束時(shí)外觀是可以的。放置一段時(shí)間后出現(xiàn)塌陷。大多是因?yàn)楫a(chǎn)品吸潮，導(dǎo)致含水量升高，繼而導(dǎo)致玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度（Tg）降低。當(dāng)環(huán)境溫度高于此降低后的Tg時(shí)，產(chǎn)品出現(xiàn)塌陷。

測(cè)試設(shè)備：DSC

工藝設(shè)計(jì)：二次干燥階段，產(chǎn)品溫度不超過產(chǎn)品的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg

三、一張圖幫助大家理解

下圖是做凍干工藝開發(fā)，經(jīng)典的圖形之一。作者非常愛這張圖，所以又把他放出來。

二次干燥階段，此圖同樣適用。從Tg'到Tg的那段曲線，隨著水分含量逐漸降低，Tg逐漸升高。

四、關(guān)鍵溫度對(duì)應(yīng)的不同工藝階段

預(yù)凍：板層溫度需要降低到產(chǎn)品的Te或者Tg’以下，以使得產(chǎn)品獲得一個(gè)剛性的狀態(tài)。

一次干燥：產(chǎn)品的升華界面溫度不能高于其共晶點(diǎn)溫度Te或者塌陷溫度Tc。

二次干燥：產(chǎn)品溫度不能高于其Tg。

五、最后的話

產(chǎn)品的關(guān)鍵溫度，拉出了我們凍干工藝順利進(jìn)行的最基本的“紅線"。“確保凍干工藝的每一步，都控制在這些由關(guān)鍵溫度組成的‘紅線’以內(nèi)。"

•  關(guān)鍵溫度測(cè)試

•  凍干工藝設(shè)計(jì)

•  運(yùn)行凍干工藝，獲得此工藝條件下的產(chǎn)品溫度

•  對(duì)比關(guān)鍵溫度和實(shí)際產(chǎn)品溫度

•  整凍干工藝參數(shù)，進(jìn)行工藝優(yōu)化

后面的路還長(zhǎng)，獲得產(chǎn)品關(guān)鍵溫度，是科學(xué)的方法開發(fā)凍干工藝的第一步。好的開始是成功的一半。希望大家此篇文章能夠幫助大家，很好的邁出這第一步。

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